Paliperidona, un antipsicòtico no tan nuevo y…., ¿qué pasa con la hiperproactinemia?
Presentamos en este artìculo un informe detallado sobre viejos y nuevos antipsicòticos. Por Dr. en farmacia Emilio Pol Yanguas y la Lic. en Farmacia Araceli Diez Huidobro
Paliperidona (9-hidroxi-risperidona), es un nuevo medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia, comercializado como Ivenga®, en la forma farmacéutica sólida oral de liberación prolongada “OROS” . Se presentará en dosis de 3, 6 y 9 mg. Paliperidona es el metabolito activo de la risperidona, y ambas presentan similar mecanismo de acción antipsicótica (antagonismo D2 y 5HT2A), y potencia antipsicótica mg a mg.
La tecnología “OROS” , que consiste en un sistema de liberación basado en la presión osmótica, proporciona una liberación mantenida del fármaco durante 24 horas, lo que evita la aparición de picos y valles en las concentraciones plasmáticas del fármaco. Como inconveniente, las formas farmacéuticas en el sistema “OROS” no se pueden fraccionar o triturar y ha de ser deglutidas íntegras. Como la vida media de eliminación de paliperidona es de aproximadamente 23 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 4 o 5 días de la administración continua del medicamento. La toma del fármaco con alimentos ricos en grasa produce un aumento de la cantidad absorbida, del orden del 50 a 60% más que respecto a la ingesta en ayuna, pero el fabricante no hace recomendaciones especìficas al respecto, aunque parece razonable recomendar al paciente que tome siempre el medicamento en las mismas condiciones respeto a la ingesta de alimentos.
Su efectividad y seguridad solo se ha estudiado en cuatro ensayos clínicos de corta duración, hasta 6 semanas, 3 controlados con placebo y otro controlado con olanzapina (ninguno de los cuales ha sido publicado), y en un ensayo clínico a mas largo plazo controlado con placebo.
Los ensayos a corto plazo (1) incluyeron 1665 pacientes y mostraron que paliperidona es superior a placebo cuando la eficacia se evaluó empleando la PANSS (escala para el síndrome positivo y negativo de la esquizofrenia) y la PSP (escala del funcionamiento personal y social).
En el ensayo a largo plazo (2) , se evalúa la eficacia de paliperidona “OROS” para retrasar la recurrencia de los síntomas de la esquizofrenia en adultos, en un diseño randomizado doble ciego, multicéntrico, en pacientes previamente estabilizados con paliperidona, a dosis entre 3 y 15 mg/día (dosis media 9 mg/día), en una sola toma diaria. La principal medida de eficacia empleada fue el tiempo hasta la primera ocurrencia de los síntomas de la esquizofrenia, la cual se definía con cambios predefinidos en los síntomas, hospitalización psiquiátrica o conducta suicida, autolesiva o agresiva. En el análisis intermedio, que implicaba la recopilación de 43 recaídas, incluyó 113 pacientes, en el análisis por intención de tratar 14 pacientes (25%) del grupo con paliperidona “OROS”, y 29 (53%) en el grupo placebo, sufrieron recurrencia de los síntomas. El 1º cuartil del tiempo hasta recaída (25% de recaídas) fue de 83 días en el grupo paliperdona, y de 23 días en el grupo placebo (P=0,005). El análisis final incluyó 205 sujetos y confirmó los resultados del análisis intermedio. El 40% de los sujetos del grupo placebo y el 35% del grupo con paliperidona “OROS” experimentaron efectos adversos.
Paliperidona es el principal responsable de las hiperprolactinemias y, por tanto, de los consiguientes efectos adversos sobre la esfera sexual, amenorrea, ginecomastia, galactorrea e impotencia, de la risperidona (3) . Se estudiaron 20 pacientes con trastornos psicóticos tratados con risperidona, al menos durante 2,5 meses. La dosis media recibida fue de 3mg/día (rango 1-10 mg/día). Se obtuvieron muestras matutinas de sangre para determinación de la prolactinemia y su relación con las concentraciones séricas de risperidona y 9-hidroxi-risperidona (paliperidona). Se encontró hiperprolactinemia en 17 sujetos (85%), los niveles de prolactina correlacionaron positivamente con las concentraciones séricas de 9-hidroxi-risperidona (paliperidona) (r=0,51; P=0,03), pero no correlacionaron con las concentraciones séricas de risperidona (4) . En otro estudio (5) las concentraciones plasmáticas de prolactina, risperidona y 9-hidroxi-risperidona (paliperidona), se evaluaron basalmente y a las 8 semanas de iniciar un tratamiento con risperidona a dosis medias de 0,06 +/- 0,03 mg/kg/dia, en 25 niños entre 5 -15 años. Estas concentraciones se volvieron a medir a la semana 28 en un subgrupo de 15 chicos. Los niveles de prolactina aumentaron desde 7,8 +/-8,0 ng/ml al inicio, hasta 33,2 +/- 12,8 ng/ml a la 8 semana (p<0,001), con un ligero descenso hasta 28,8 +/-13,6 ng/ml a la semana 24. En la 8 semana, la prolactinemia correlacionó positivamente con la dosis de risperidona en mg/kg/día (r=0,648, p<0,001) y la concentración plasmática de 9-hidroxi-risperidona (paliperidona) (r=0,664; p=0,001), y negativamente con el cociente de concentraciones risperidona/9-hidroxi-risperidona (r=-0,571; p=0,004), pero no correlacionó con las concentraciones de risperidona. Por tanto parece la hiperprolactinemia es un efecto adverso importante de paliperidona. Curiosamente la frecuencia de este efecto adverso no aparece el la ficha técnica, ya que no fueron recogidos sistemáticamente en los ensayos clínicos (1).
Probablemente se pretenderá que paliperidona, sustituya a risperidona, producto líder del mercado, pero cuya patente a caducado. Por tanto su puesta en el mercado solo obedece a intereses comerciales, sin que haya demostrado que aporte ningún beneficio adicional respecto a los tratamientos ya disponibles para los enfermos de esquizofrenia. (6).
Bibliografia
(1) http://www.invega.com/active/janus/en_US/assets/common/company/pi/invega.pdf
(2) Kramer M, Simpson G, Maciulis V, Kushner S, Vijapurkar U, Lim P, Eerdekens M. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:6-14
(3) Knegtering R, Baselmans P, Castelein S, Bosker F, Bruggeman R, Van den Bosch RJ. Predominat Role of the 9-Hydroxy Metabolite of Risperidone in Elevating Blood Prolactin Levels. Am J Psychiatry 2005; 162:1010-2
(4) Melkersson KL. prolactin elevation of the antipsychotic risperidone is predominantly related to its 9-Hydroxy Metabolite. Hum Psychopharmacol. 2006; 21:529-32
(5) Troost PW, Lahuis BE, Hermans MH, Buitelaar JK, Van Engeland H, Scahill L, Minderaa RB, Hoekstra PJ. P^rolactin release in children treated with risperidone: impact and role of CYP2D6 metabolism. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 52-7.
(6) http://www.pharmaceutical-business-review.com/article_feature_print.asp?guid=31A41B0E-7B3D-41C9-A742-B50D268FA460.
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